自然杀伤细胞失去抗肿瘤功能关键机制发现

记者26日从中国科学技术大学获悉，该校微尺度物质科学国家研究中心和生命科学与医学部魏海明教授、郑小虎教授和田志刚教授课题组等，与安徽医科大学第一附属医院钱叶本主任合作，发现肿瘤组织微环境自然杀伤(NK)细胞丢失表面膜突起，无法识别肿瘤细胞，失去了抗肿瘤功能。他们还创建了一种“单个免疫细胞膜质谱检测技术”，揭示NK细胞膜主要组分鞘磷脂的丢失是NK细胞丢失表面突起的主要原因。相关研究成果日前在线发表于《自然·免疫》杂志。

NK细胞是肿瘤的“职业杀手”，在抗肿瘤免疫治疗上发挥着举足轻重的作用，但是在肿瘤微环境中，NK细胞的抗肿瘤功能受到严重挑战，大部分晚期肿瘤都能逃避NK细胞的杀伤，急需弄清机理，寻找恢复NK细胞功能的新方案。

研究人员利用透射与扫描电镜技术，发现正常组织和肿瘤组织微环境NK细胞膜的拓扑学形态有明显区别，正常NK细胞膜表面存在丰富突起，而肿瘤组织微环境NK细胞膜表面异常光滑，突起明显丢失。进一步探索发现，正常NK细胞利用膜突起识别和抓取肿瘤细胞，并促使细胞间相互作用，形成“免疫突触”，发挥杀死肿瘤细胞的作用。这种免疫突触是NK细胞与肿瘤细胞形成的细胞间特殊结构，NK细胞通过免疫突触释放颗粒酶溶解杀伤肿瘤细胞。

研究人员还创建了“单个免疫细胞膜质谱检测技术”，发现肿瘤微环境NK细胞的膜成分发生改变，主要是鞘磷脂的含量显著降低，并证实肿瘤微环境的丝氨酸代谢失调是导致鞘磷脂下降的主要诱因。使用靶向鞘磷脂酶的抑制剂能够显著提高肿瘤微环境NK细胞膜鞘磷脂的含量，恢复突起形成，提高肿瘤细胞识别以及杀伤能力。靶向鞘磷脂酶的干预方式联合免疫检查点阻断剂，起到协同抗癌的效果。

这项研究从全新的细胞膜拓扑学角度，诠释了肿瘤来源NK细胞功能紊乱和免疫逃逸的新机制，也为提高NK细胞的免疫治疗提供了新策略。