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氢气用于阿尔茨海默病治疗的最新研究进展

发表时间:2023-04-10 14:04:52 来源:互联网 

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性、致命的神经退行性疾病,会导致认知、记忆和行为受损。迄今为止大多数AD药物开发,都集中在根据常规策略、采用单一机制进行治疗。目前批准用于AD治疗的药物,包括胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏)和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(美金刚),它们虽然能改善疾病症状,但无法阻止疾病的进展。

同时,“安慰剂效应”在治疗AD的临床试验中并不罕见:一项综述性研究表明,在多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏的临床试验中,高“安慰剂效应”经常出现,由于巨大的心理学作用,药物的真实效果通常被掩盖。在一项涉及美金刚治疗轻、中度AD的临床试验中,高“安慰剂效应”也在试验不同节点反复出现,导致24周时实验组对安慰剂组未达到显著差异。

氢气用于阿尔茨海默病治疗的最新研究进展

美金刚治疗中、轻度AD的临床中反复出现的高“安慰剂效应”

研究进展

研究发现,衰老是AD的最高危险因素,多种因素以复杂的方式参与AD的进展。近年来,多因素机制和多靶点策略,被认为是缓解AD症状药物的研究方向。但是,即使一种有效药物,也存在极大的研发难度,何况两种或三种药物进行组合治疗,难度更大。

因为AD的直接原因是神经元死亡,而任何治疗方法都不可能使死亡的细胞复活。因此,除了临时激活神经元外,还可以通过治疗,改善AD发作后存活神经元的神经元完整性改善症状,即是通过修正疗法恢复幸存神经元的完整性。

大量研究表明,氢气具有抗炎、抗细胞凋亡和刺激能量代谢等多种作用,对多种疾病模型具有疗效;氢气具有通过气体扩散,穿过血脑屏障(BBB)的能力,无需特定的药物递送;很多实验也表明,氢气具有改善神经退行性疾病的潜力;在与氢气治疗相关的人体研究中,没有报告不良反应,吸入氢气已被I期临床试验证明是安全的。一份关于晚期AD病例报告,一名患者通过连续2年吸入氢气,大便失禁得到显著改善,因此,氢气具有作为改善AD症状的多功能剂的强大潜力。

来自日本顺天堂大学医学院、日本西岛医院的研究人员,在《pharmaceuticals》上发表了相关研究,旨在研究AD患者通过长期吸入氢气,对症状的改善及长期疗效。

氢气用于阿尔茨海默病治疗的最新研究进展

日本学者的研究

研究过程

鉴于《阿尔茨海默病评定量表-认知量表(ADAS-cog)》 被广泛接受为最值得信赖的方法,研究人员使用ADAS-cog作为临床评估。参与研究的患者,初始ADAS-cog范围从19到40(在ADAS-cog中,较低分值表示病情改进,较高的分值表示病情严重)。

氢气用于阿尔茨海默病治疗的最新研究进展

参与研究的患者治疗前的总体情况

患者继续吸入氢气,每次持续1小时,每天两次,持续6个月。在整个研究过程中,没有出现不良反应。

氢气用于阿尔茨海默病治疗的最新研究进展

如上图所示,吸入氢气治疗时间为6个月,之后,在不吸入氢气治疗的情况下随访1年。氢气治疗组的ADAS-cog评分从第3个月开始明显降低(改善,蓝色),而未采用氢气治疗组,病情则持续恶化(红色)。之后,即使未采用吸入氢气进行治疗,在后面6个月的随访中,氢气治疗组的改善也很明显,与未治疗组相比,这种改善非常显著。

弥散张量成像(DTI)显示,与对照组相比,患者吸入氢气治疗6个月后,神经元束的平均值显著增加。

氢气用于阿尔茨海默病治疗的最新研究进展

参与者吸入氢气治疗6个月,并在不吸入氢气的情况下随访12个月。在指定时间对参与者和未进行吸氢治疗的患者,进行DTI检查。与初始阶段相比,吸氢治疗的患者情况显著改善,并得到了保持;在随后12个月的随访中的平均值高于初始值。

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如上图所示,参与研究的两名患者,吸入氢气治疗6个月,以及之后随访12个月的情况。其中,A:初始阶段,B:吸入氢气治疗6个月后,C:随后6个月后的随访;D:12个月后的随访。箭头表示形状发生变化的区域。

研究认为,根据临床ADAS-cog和客观DTI评估,吸入氢气治疗6个月,可改善AD症状。此外,在接下来没有吸氢治疗的6个月后,这种改善得以维持。这表明吸入氢气治疗,不仅缓解了AD症状,而且这种改善结果具有持续性。

原因分析

氧化应激在AD发病中起重要作用,被认为是AD发病机制的核心因素之一。氧化应激影响许多基因的表达,引起许多病理现象,例如淀粉样蛋白的产生增加、tau蛋白的修饰、自噬和细胞凋亡等等。因此,氢气的抗氧化作用发挥了良好的神经保护特性。

AD治疗或药物开发的一项重要策略,是调节氧化应激、炎症和能量代谢,而氢气在这方面也具备潜力。例如,氢气通过减少过氧化物来抑制铁死亡,通过下调促死亡因子、上调促抗死亡因子,因此具有抗细胞死亡功能;氢气通过修饰抑制Ca2+信号传导的磷脂介质,抑制活化T细胞核因子(NFAT)转录通路,从而下调促炎细胞因子来减轻炎症。

氢气具有非极性、非离子、分子量小的特点,允许它通过血脑屏障(BBB)并通过快速扩散轻松到达神经元。所以,氢气治疗显示出改善AD的显著潜力。

研究结论

根据ADAS-cog和DTI的评估,吸入氢气治疗后,AD患者症状显著改善;重要的是,它不仅提供了暂时的缓解,在停止治疗的情况下,依然能维持至少6个月的疗效。综上,研究人员建议将吸入氢气作为AD疾病缓解治疗的候选方案。

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参考资料

Ono H, Nishijima Y, Ohta S. Therapeutic Inhalation of Hydrogen Gas for Alzheimer’s Disease Patients and Subsequent Long-Term Follow-Up as a Disease-Modifying Treatment: An Open Label Pilot Study[J]. Pharmaceuticals, 2023, 16(3): 434.

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