应用机器人精准移植hAESCs治疗帕金森病取得临床进展

——同济大学附属上海市东方医院功能神经科课题组

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)，是一种病因不明的、常见的中枢神经系统变性疾病。该病起病隐匿，早期症状多累及运动系统，出现静止性震颤、肢体僵硬、行动缓慢和姿势平衡障碍等;同时，多数PD患者伴随非运动症状，例如焦虑、抑郁、便秘、睡眠障碍等，晚期病人则多死于严重并发症。目前，临床确诊PD主要根据患者的既往病史、典型的临床症状和体征。近年来，正电子发射断层成像-核磁共振(positron emission tomography/magnetic resonance，PET-MR)为早期确诊PD提供了重要手段。

随着我国人口的老龄化进程，PD患病人数和患病率均在逐年上升。目前，我国大约有500万PD患者，60岁以上人群发病率约占1%，65岁以上人群发病率则达到1.5%~2%。

引起帕金森病的病因尚不清楚，与遗传、衰老、炎症、环境污染等密切相关。研究发现，PD的病理改变是人脑黑质多巴胺(DA)能神经元不断变性、坏死，从而引起脑内DA含量不足。DA是一种神经递质，它调控人的多种生理功能，例如四肢精细运动、学习、记忆、认知、情绪等。一旦脑内DA含量降低至50%以下，就会导致PD病人出现上述临床症状。

目前，对于PD的临床治疗都是对症治疗，例如口服多巴胺类药物以及手术治疗，但这些治疗并不能阻止疾病进展，并且口服药物导致了一系列的副作用，而且手术治疗高昂的费用也极大限制了其临床应用。

现在，对PD的对因治疗是国际上的研究热点，其中以干细胞治疗PD的研究备受瞩目，研究的干细胞包括有胚胎干细胞、诱导多能干细胞、间充质干细胞等。动物实验证实了移植这些干细胞来源的DA能神经元可以缓解PD的症状。大量临床研究也已经证明了干细胞在PD的治疗中具有明显的治疗效果。但这些干细胞的应用存在各种问题，包括细胞来源问题、获取或培养问题等。

在国际团队研究的基础上，同济大学附属上海市东方医院功能神经科吴景文课题组和上海赛傲生物技术有限公司紧密协作，根据细胞的生物学特性选取了来源于妇女产后废弃物羊膜来源的人羊膜上皮干细胞(human amniotic epithetical stem cells，hAESCs)做细胞种子，合作开展了hAESCs治疗PD的临床研究，已经取得了突破性进展。

hAESCs来源于妇女产后的羊膜上皮组织，容易获得且没有伦理争议。研究表明，该类干细胞可以分化为神经元细胞，能够分泌DA、神经营养因子和免疫调节因子，且其免疫原性极低，无致瘤性，这为hAESCs的临床应用奠定了坚实基础。上海赛傲生物技术有限公司作为hAESCs制备企业以及该临床研究课题的资助方，长期专注于hAESCs研发和生产，具有成熟的临床级细胞产品制备、检测、存储技术及工艺，拥有该方面国际领先的、自主知识产权的特有技术和专利。2020年，赛傲生物技术有限公司作为牵头单位申请的“干细胞治疗产品的规范化与规模化生产及质量评价研究”，已顺利通过国家科技部“干细胞及转化研究”重点专项评审，成为干细胞行业内第一家、也是国内唯一一家由企业负责牵头的干细胞研究重点专项。2022年2月11日，赛傲生物hAESCs注射液新药临床试验获得国家药品监督管理局正式审批通过，是赛傲生物新药研发之路的重要里程碑，同时iCELL hAESCs也成为国内首个取得IND临床试验批准的人羊膜上皮干细胞产品。

多年来，吴景文课题组采用PD大鼠、裸鼠、食蟹猴等动物模型，对PD进行了数十年的基础研究，hAESCs治疗帕金森动物模型，安全有效，为进一步临床应用奠定了基础。2019年，吴景文课题组与赛傲生物合作的应用hAESCs治疗PD的临床研究通过了同济大学附属上海市东方医院的学术委员会和伦理委员会审批，并获得了国家卫健委备案。

2020年10月~11月，课题组招募了3例PD受试者，应用先进的手术机器人为PD患者安装了药物囊(图1)，通过药物囊可以经头皮下多次注射hAESCs于脑室内进行PD治疗，已于2021年11月完成了1年的随访研究。

研究证实，hAESCs治疗PD具有较好的安全性。整个研究过程中受试者未出现不良事件。经过1年期间的多次到院观察，PD受试者的临床症状均有不同程度改善，即运动症状和非运动症状均获得改善，突出表现在肢体震颤减轻、僵硬好转、运动稳定性改善、饮食增加、睡觉增多、抑郁消除、大小便通畅，开期时间延长等

研究使用了PET-MRI检测手段，以检测PD患者脑内多巴胺转运蛋白和葡萄糖代谢表达情况，从而更客观反映患者治疗前后颅内神经系统神经递质代谢情况。研究发现，与治疗前相比，第1次移植hAESCs后第4个月和第6个月，所有3例PD受试者的颅内多巴胺转运蛋白表达和葡萄糖代谢水平均有显著提高(图2)，这间接提示所移植的hAESCs能够提高脑内多巴胺的表达、促进脑功能代谢。以上这些研究标志着在东方医院进行的干细胞治疗帕金森病临床研究获得全新的突破，有望今后进一步获得临床准入及应用。

在前述研究的基础上，2020年10月22日hAESCs治疗PD的研究获得国家科技部“干细胞及转化研究”重大项目批复，以改进细胞制备工艺，促进临床研究成果转化。在此基础上，吴景文课题组对该课题进行了重新设计，拟在前述研究基础上进行对比探索研究，即增加了对照组和治疗组，每组6例受试者。治疗组拟在4次基础治疗(每月1次)后，再进行2次巩固治疗(每3个月1次);对照组在4次基础治疗后，再做2次空白对照治疗。重点观察巩固治疗的安全性, 以及增加干细胞治疗次数是否对PD受试者的临床症状持续改善有较好的作用。2021年9月6日和11月8日该方案已经分别通过东方医院的学术和伦理委员会审批，获准进行临床研究。目前该项研究正在招募PD受试者，相信此项研究能够进一步揭示hAESCs治疗PD的机制，为其临床应用奠定基础。

总之，采用干细胞疗法治疗PD是未来的发展方向，吴景文课题组联合上海赛傲生物技术有限公司进行这方面的探索，属于世界首创，也为干细胞治疗PD指明了方向。我们相信，随着干细胞医学技术的不断发展，未来会让越来越多的帕金森病患者获益。

同济大学附属东方医院(世博园院区)功能神经科主任，医学博士，主任医师，毕业于第四军医大学(现空军医科大学)。从事神经外科专业近30年，先后承担国家自然科学基金、“211工程”基金、863、973课题4项;已发表学术论文96篇。现担任中华医学会神经外科专业委员会委员;中华医学会立体定向和功能神经外科专业委员会委员;中国研究型医院学会神经微侵袭治疗专业委员会委员;中国医师协会神经修复专业委员会委员;上海市中西医结合学会神经外科专业委员会委员。发表专著4部。获得军队科技进步二等奖2项，军队科技进步三等奖2项，黑龙江省科技进步三等奖1项，哈尔滨市科技进步二等奖1项，沈阳军区后勤部优秀党员，沈阳军区学雷锋标兵，荣立三等功2次。

【门诊时间】周二(全天)、周四(全天)

【门诊地点】东方医院南院9号门-功能神经科门诊