氢气防治缺血/再灌注损伤（缺血性脑梗）的研究进展

器官缺血后，比如心肌或者是脑部因血栓发生阻塞，在血流恢复以后，缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血再灌注损伤(isch-emia-reperfusion injury, IRI)。最常见于心、脑、肾、肺等重要的器官，也是引起心梗、脑梗的主要原因。

以心脏为例，缺血性心脏病是影响人类寿命最常见的疾病。经皮冠状动脉成形术、冠状动脉搭桥术等再灌注方法，是最有效的治疗心脏缺血损伤的技术。但是再灌注本身又会引起新的心脏损伤，称为“缺血/再灌注损伤”。目前临床上对心脏缺血/再灌注损伤的防治尚无有效的方法。

研究进展

2007年，日本的太田成男教授发表论文，证明动物吸入少量氢气，能发挥选择性抗氧化作用，显著减少脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia-reperfusion injury, CIRI)导致的脑梗死。该报道迅速引起各国学者的广泛关注，掀起了氢气治疗疾病的研究热潮，并依次发现了氢气的抗炎、抗凋亡、抗过敏等效应。

心脏

心血管疾病的死亡率占所有疾病死亡率的1/3，其中缺血性心脏病在治疗过程常发生IRI。H2在防治心IRI中显示出巨大潜力。研究发现，可通过减轻内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)和下调自噬来保护心IRI，并降低心肌组织中AMPK、mTOR、beclin1、LC3等表达，保护心肌细胞。

大脑

脑卒中是全球致残、致死率高的首要原因之一，其中80%~85%为缺血性脑卒中。氢气作为一种神经保护剂，被广泛应用于缺血性脑卒中IRI中。临床试验表明，氢气(浓度66.7%)可以降低缺血-再灌注(I/R)过程中的氧化应激(oxidative stress, OS)水平，保护神经细胞免受ROS侵害，改善神经功能，降低脑I/R后梗塞率。此外，氢气还能通过上调Treg细胞数量、抑制小胶质细胞活化、促进HO-1表达对脑IRI发挥保护作用。

肝脏

肝IRI是一个连续有机过程，此过程可能会产生严重肝损伤并最终导致病人死亡。研究发现，无论是吸入低浓度(1%~3%)氢气，还是吸入高浓度(66.7%)氢气，皆能保护肝脏。研究表明，氢气通过减轻内质网应激、抑制凋亡、减轻肝细胞自噬来保护肝。因此，氢气是一种对抗肝IRI的有前景的方法。

作用机制

氢气对缺血再灌注损伤的保护机制，主要涉及到选择性抗氧化、抗炎、抗凋亡，另外还有抗细胞焦亡、改善微循环障碍、调节线粒体能量代谢、抑制细胞自噬及减轻内质网应激等。

选择性抗氧化应激

氧化应激(OS)是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如ROS等产生过多，形成的过量氧化物不能被机体及时清除，氧化和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。ROS是真核细胞主要的内源性氧化剂之一，是有氧代谢、细胞呼吸以及宿主对感染和损伤反应等的副产物。

氢气可选择性还原·OH和ONOO-，且不会与其他具有生理作用ROS发生反应。由于分子量低，氢气可以很容易扩散穿过细胞膜，迅速到达产生ROS的线粒体或存储遗传信息的细胞核，因此氢气对于清除氧化自由基有着无可比拟的优势。

抗炎

炎症反应是一个常见病理生理过程。炎症发生时，会释放炎症因子和激活免疫系统。在缺血-再灌注发生时，炎症因子会被过度释放，从而对细胞及组织造成损伤。氢气可以抑制多种炎性细胞因子分泌及促炎因子基因表达，也可以降低多种促炎细胞因子水平，例如趋化因子CCL2、白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等。

此外，氢气可以改善活化的小胶质细胞的积累，减轻炎症和重塑。研究表明氢气可以通过(PINK1/Parkin)介导自噬、活化NF-κB及ERK1/2等，以减轻炎症，从而减少缺血再灌注损伤。氢气不仅是一种自由基清除剂，还能够通过调节某些信号通路发挥抗炎作用。

抗凋亡

细胞凋亡是由相关基因及其产物调控而发生的细胞自主性死亡。研究表明，氢气可通过调节Bcl-2/Bax，抑制细胞凋亡因子，促进抗凋亡因子，从而改善缺血-再灌注损伤，提高皮瓣存活率。

还有研究显示，氢气可能通过调节JAK2-STAT3信号通路，抑制心脏缺血-再灌注导致的细胞凋亡。上述研究皆表明氢气确能通过抗凋亡减轻缺血-再灌注造成的损伤。

临床试验

脑缺血再灌注损伤，会损害局部组织及其功能，进而增加心血管疾病患者的死亡风险。严重危及患者的生命安全。

依达拉奉是临床常用的一种脑保护剂，应用于心、脑等器官缺血再灌注损伤患者的治疗。作用机制为通过将患者体内的氧自由基清除、对脂质过氧化反应进行抑制，促使脑缺血所致的脑水肿、组织损伤减轻，从而保护患者。

日本西岛医院(Nishijima Hospital)神经外科、防卫医科大学(日本培养自卫队军医的学校)的研究人员，采用依达拉奉、以及依达拉奉联合氢气治疗脑梗患者，发现联合用药疗效更好。该研究发表于《Medical Gas Research》(医学气体研究)。

日本学者的研究报告

该临床试验，将患者(分支动脉粥样硬化性脑梗塞)分为依达拉奉组(E组，26例)和依达拉奉联合氢气治疗做(EH组，8例)，分别治疗7天，然后评估疗效。

结果：联合治疗组患者脑梗改善效果，优于单独药物治疗。

如上图所示，EH(依达拉奉联合氢气治疗)组恢复效果，明显优于E(依达拉奉单独治疗)组。

如上图所示，治疗期间连续测量患者的磁共振成像(MRI)指数，包括相对扩散加权图像(rDWI)初始驼峰和相对表观扩散系数(rADC)初始倾角，以及假性正常时间。E组(依达拉奉单独治疗)rDWI初始驼峰达到2.0，优于自然病程的2.5，但不及EH组(依达拉奉联合氢气治疗)的1.5。

如上图所示，E组rADC的初始下降为0.6，接近自然病程，但低于EH组的0.8。

分析表明，与自然进程相比，E组(依达拉奉单独治疗)MRI指数得到改善，而EH(依达拉奉联合氢气治疗)该指数的改善更加显著，假性正常时间明显缩短，且氢气治疗没有产生任何副作用。

研究人员最终认为，在脑干梗死急性期，联合使用氢气治疗，能获得比单独使用药物更好的改善效果;加入氢气治疗后，对羟基自由基的清除会产生额外效应。

安全性验证试验

氢气联合药物，对缺血性脑梗死患者安全性的临床试验，同样是日本学者进行的，该研究同样发表在《Medical Gas Research》(医学气体研究)上。

日本学者的研究论文

该研究共招募了38例急性缺血性脑卒中患者，接受后立即用富氢葡萄糖电解质溶液和依达拉奉静脉注射并进行常规护理，对其中11例发病3小时内的脑卒中患者进行了t-PA静脉溶栓处理，并且在溶栓处理前或溶栓过程中给予静脉注射富氢葡萄糖电解质溶液和依达拉奉，这11例患者中有4例患者溶栓后早期再通，2例患者发生出血性转化，无任何患者出现颅内出血症状。

在后续试验分析中，根据缺血损伤的位置不同又将38例患者分为2个亚组，其中第1组患者梗死位于大脑半球的皮质区域，累及额叶、顶叶和颞叶或枕叶和小脑，第2组患者梗死累及前循环的基底节区(壳核、尾状头)、放射冠或脑干和丘脑。

试验结果表明，血清中丙二醛修饰的低密度脂蛋白，在第1组患者中治疗前后无显著差异(图b)，而第2组患者治疗7天后，丙二醛修饰的低密度脂蛋白水平显著下降(图c)。该临床试验证明了富氢水治疗缺血性脑卒中的安全性，虽然第2组患者丙二醛修饰的低密度脂蛋白水平显著下降，但两组患者治疗前后功能结果无显著性差异，提示在后期临床试验中需对富氢水的氢气剂量进行适当调整以获得最佳疗效。

以上研究结果表明，富氢水在治疗缺血性脑卒中是安全的，与现有治疗方法联合使用可能使患者获益。

研究结论

综上所述，说明氢气联合药物，在治疗缺血/再灌注损伤方面，疗效和安全性值得肯定，为该病的治疗提供了新的途径。

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参考资料

李林,王晨晨,王岱君.氢气防治缺血-再灌注损伤及其机制研究进展[J].中国组织化学与细胞化学杂志, 2022(002):031.

翟洁敏,宋文英.依达拉奉在脑缺血再灌注损伤中的保护作用及机制[J].中国临床医生杂志,2019,47(12):1432-1435. DOI:10.3969/j.issn.2095-8552.2019.12.016.

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